The V Lab
流行病学研究设计、研究类型、抽样与方案制定
选择设计、获取样本、规划样本量并写出可执行研究方案
Epidemiology Study
2026-08-11
如何使用本教程
本教程把流行病学研究设计看作一条完整的决策链，而不是一张研究类型名词表：
要支持什么决策？ 目标人群与目标效应是什么？ 需要怎样的比较？ 怎样获得具有信息量且合乎伦理的样本？ 如何测量、分析和报告？
完成学习后，你应当能够：
- 区分描述性、分析性、观察性、实验性与准实验性研究，并识别常见子类型；
- 用 PECO/PICO、目标试验和 estimand（目标效应）定义可回答的研究问题；
- 根据发生率、罕见结局、潜伏期、资源、伦理和偏倚风险选择设计；
- 明确目标人群、来源人群、抽样框、抽中样本、入组人群和分析样本之间的关系；
- 选择概率或非概率抽样方法，规划招募、追访、非应答处理和权重；
- 计算常见的初步样本量，并纳入有限总体、聚类设计效应与失访膨胀；
- 写出研究方案、数据管理计划与统计分析计划（SAP）；
- 用透明、可复现且保护参与者权益的方式报告研究。
所有 R 代码均可依次运行，不需要额外分析包。公式给出的是教学用起点；涉及复杂抽样、生存结局、重复测量、多重终点、自适应设计或监管决策时，应由抽样/生物统计专家复核，并用模拟评估操作特征。
本教程不替代研究伦理委员会（IRB/REB）、隐私办公室、原住民或社区数据治理要求、临床试验监管规范及当地法律。只有在适用的伦理与监管批准、有效知情同意或获准的同意豁免，以及相应法律授权允许的范围内，才能接触、链接或二次使用个体健康数据。
一、从决策问题到可估计问题
1.1 先写“为什么”，再写“用什么方法”
设计的目的不是给数据贴标签，而是让所得证据能支持预先说明的决策。例如：
- 负担决策：某城市成年人目前高血压患病率是多少？
- 病因决策：长期夜班是否增加新发抑郁症状的风险？
- 干预决策：短信提醒相对于常规照护能否提高疫苗完成率？
- 诊断决策：快速检测在拟使用人群中的灵敏度和特异度如何？
- 政策决策：无烟法规实施后，哮喘住院是否超出原趋势地下降？
“比较 A 与 B 是否有差异”仍不够精确。研究者要说明人群、处理/暴露策略、结局、时间、汇总指标与如何处理干预后事件。
1.2 PECO/PICO(T) 与 estimand
| 元素 | 要回答的问题 | 示例：疫苗提醒试验 |
|---|---|---|
| P（Population） | 结论适用于谁？ | 尚未完成两剂疫苗的 18–64 岁门诊患者 |
| E/I（Exposure/Intervention） | 比较的暴露或策略是什么？ | 每周一次、共四周的短信提醒 |
| C（Comparator） | 与什么比较？ | 常规通知 |
| O（Outcome） | 结局怎样定义和测量？ | 随机后 90 天内完成第二剂 |
| T（Time） | 起点、随访窗和宽限期？ | 随机日起 90 天 |
Estimand（目标效应）至少要明确：
- 人群：纳入/排除标准和推广范围；
- 处理或暴露对比：例如“分配提醒”或“实际收到提醒”；
- 结局变量：二分类、连续、时间至事件或计数；
- 人群层面的汇总：风险差、风险比、均值差、率比等；
- 干预后事件策略：失访、交叉、停药、死亡等如何进入问题定义。
例如，意向治疗效应（ITT）比较“被随机分配到两种策略”的结果，不因依从性改变分组；符合方案效应则试图比较遵循策略时的结果，通常需要更强假设和专门方法。
二、研究设计的完整分类
设计可从多个相互独立的维度描述。不要只说“回顾性研究”，而应说清楚抽样依据、时间方向、比较方式、数据来源和分析单位。
2.1 关键维度
| 维度 | 常见选项 | 为什么重要 |
|---|---|---|
| 研究者是否分配暴露 | 观察性 / 实验性 | 决定因果解释、伦理和执行要求 |
| 主要抽样依据 | 按人群 / 按暴露 / 按结局 | 区分队列与病例对照的核心 |
| 时间结构 | 单一时点 / 纵向 / 重复横断面 | 决定时序、发病率与趋势能否估计 |
| 数据获取方向 | 前瞻 / 回顾 / 双向 | 影响测量控制、成本与缺失；不是设计本身 |
| 分配单位 | 个体 / 家庭 / 诊所 / 社区 | 决定聚类、污染和有效样本量 |
| 分析单位 | 个体 / 群体 / 事件 / 地区-时期 | 决定可做的推断以及生态谬误风险 |
| 研究目的 | 描述 / 病因 / 预测 / 诊断 / 评价 | 决定目标指标和验证策略 |
2.3 观察性分析研究
队列研究
从处于结局风险中的人群开始，按暴露或其他特征比较未来结局。可估计风险、率、风险差、风险比及时间至事件。
- 前瞻队列：入组后按计划向前测量；测量控制好但可能昂贵、耗时。
- 回顾队列：用既有记录重建基线与随访；更快，但受记录目的、完整性和共同可观测时间限制。
- 双向队列：历史数据建立早期随访，随后继续前瞻追踪。
- 开放/动态队列：成员可进入退出，通常以人时为分母。
优势是时序清楚、可研究多个结局；局限是罕见结局需要很大样本，长期研究易失访，暴露与混杂会随时间变化。
病例对照研究
先从同一来源人群识别病例，再抽取代表病例发生时该来源人群暴露分布的对照，回看既往暴露。特别适合罕见结局或长潜伏期。
关键不是“病例有病、对照没病”，而是：如果某位对照在研究期间成为病例，他/她应有资格进入病例组。 对照应按来源人群抽取机制选择，而不是单纯找“健康人”。
- 病例-对照（传统）：可用累计抽样、病例密度抽样等；优势比的解释取决于抽样方案。
- 巢式病例对照：在既定队列的每个病例发生时，从仍处于风险者中抽对照；密度抽样 OR 可估计率比，不要求结局罕见。
- 病例-队列：从基线队列抽一个子队列，可服务多个结局；分析需要相应权重和方差方法。
匹配用于提高效率或控制强混杂，但匹配变量必须在分析中正确处理；对潜在中介或与暴露高度相关但非混杂的变量过度匹配，可能降低效率或引入选择问题。
2.4 实验性研究
2.5 准实验与自然实验
当随机化不可行时，设计本身仍可创建更可信的反事实比较：
- 中断时间序列（ITS）：用政策前后多个时间点估计水平和斜率变化；需处理季节性、自相关、同期事件和测量变化。
- 有对照 ITS：加入未受政策影响但趋势可比的系列，增强对共同冲击的控制。
- 双重差分（DiD）：比较干预组与对照组前后变化差；核心是无干预时的平行趋势等假设，事件研究图可检查预趋势但不能证明假设。
- 回归不连续（RD）：分配由连续阈值决定，比较阈值附近个体；估计局部效应，需检查操纵、连续性和带宽敏感性。
- 工具变量/鼓励设计：工具必须与暴露相关，并满足工具与结局之间的可交换性/独立性以及不经暴露影响结局的排除限制；这些条件往往很强且不可直接验证。若要把结果解释为通常的局部平均处理效应，还需单调性等附加假设。
简单的“干预前一个点 vs 后一个点”很难区分政策效应、自然趋势、回归均值与同期变化，通常不应被称为有说服力的准实验。
2.6 其他常见研究类型
| 类型 | 主要问题 | 核心设计要点 |
|---|---|---|
| 诊断准确性研究 | 指标检测能否识别目标状态？ | 连续/代表性疑似人群、独立盲法判读、所有人接受适当参照标准 |
| 预后研究 | 某起点后发生什么？ | 明确共同时间零点、完整随访、校准与区分度、外部验证 |
| 预测模型研究 | 能否预测个体未来风险？ | 区分开发与验证；避免按“每变量 10 事件”机械规划；评估过拟合 |
| 监测研究 | 人群事件随时间怎样变化？ | 稳定病例定义、报告完整性、时效性、分母和系统变更 |
| 暴发调查 | 病因与控制措施是什么？ | 病例定义、主动搜索、描述流行曲线、假设检验与即时控制并行 |
| 定性研究 | 人们如何理解、经历或实施？ | 有目的抽样、信息充分性、反思性、可信度与情境描述 |
| 混合方法 | 数量与机制如何结合？ | 预先说明顺序、权重和整合点，而非简单并列两类数据 |
| 系统综述/荟萃分析 | 全部相关证据总体说明什么？ | 预注册问题、完整检索、双人筛选、偏倚评估、异质性和发表偏倚 |
| 常规数据/EHR 研究 | 既有数据能回答什么？ | 数据生成机制、编码变化、可观测性、链接误差与可迁移性 |
三、怎样选择合适的设计
3.1 设计选择矩阵
| 研究条件 | 通常优先考虑 | 不足与补救 |
|---|---|---|
| 估计某时点患病率 | 概率抽样横断面调查 | 非应答、覆盖误差；用追访、权重与敏感性分析 |
| 罕见结局、长潜伏期 | 病例对照 | 对照选择、回忆偏倚；使用登记病例与客观既往记录 |
| 罕见暴露、多个结局 | 队列 | 结局数可能不足；扩大人时或链接登记系统 |
| 干预可分配且存在不确定性 | RCT | 成本、依从和推广性；采用实用性流程与代表性场点 |
| 群体政策在明确时间实施 | 有对照 ITS / DiD | 同期事件、趋势假设；增加对照系列和安慰剂分析 |
| 诊断工具评价 | 横断式诊断准确性队列 | 谱偏倚、验证偏倚；连续入组并统一参照标准 |
| 快速发现新信号 | 病例系列/监测 | 缺少对照；明确仅用于信号生成并启动分析研究 |
| 机制与实施情境 | 定性或混合方法 | 转移性依赖情境；透明说明抽样、反思性和整合逻辑 |
四、从目标人群到分析样本
4.1 六层人群
- 目标人群（target population）：希望结论推广到的人群；
- 来源人群（source population）：实际能够产生研究参与者和病例的人群；
- 抽样框（sampling frame）：可被抽取单位的可操作列表或机制；
- 抽中/邀请样本（selected or invited sample）：依照抽样规则被抽中并尝试联系的人；
- 入组研究人群（enrolled study population）：确认符合资格并同意或依法纳入研究的人；
- 分析样本（analytic sample）：满足预设分析规则且具有所需数据的人。
例：目标是某省全部成年居民，来源人群可能是有省级医保登记且过去一年居住者，抽样框是去重后的登记名单，抽中样本是随机选出的登记者，入组人群是确认资格并同意问卷者，分析样本是按方案取得有效血压测量者。把这些集合分开，才能分别计算覆盖、联系、应答、留存和进入分析的比例；每一步都可能造成覆盖、选择或缺失偏倚。
五、概率抽样：让入样概率可知
概率抽样要求每个抽样单位有已知且大于零的入样概率 。基础权重为 。概率机制支持设计型总体推断，但仍会受框覆盖、非应答和测量误差影响。
5.1 简单随机抽样（SRS）
从 个单位无放回等概率抽 个，每人的 ，权重 。适合完整且规模可管理的抽样框。
set.seed(1001)
frame <- data.frame(
id = sprintf("P%04d", 1:1200),
region = sample(c("北", "中", "南"), 1200, replace = TRUE,
prob = c(0.25, 0.45, 0.30)),
age = sample(18:85, 1200, replace = TRUE)
)
srs_index <- sample.int(nrow(frame), size = 120, replace = FALSE)
srs <- frame[srs_index, ]
srs$inclusion_probability <- 120 / 1200
srs$base_weight <- 1 / srs$inclusion_probability
head(srs)##
## 中 北 南
## 55 27 38使用稳定的 ID 保存抽样结果，不要只保存行号；抽样框排序或更新后，行号可能指向不同的人。
5.2 系统抽样
随机选择起点后，每隔 个单位抽一个。执行简单并能在有序名单上分散样本，但若名单存在与间隔同步的周期结构会偏倚。必须随机起点，不能总从第一条开始。
set.seed(1002)
N <- 1200
n <- 120
interval <- N / n
random_start <- sample(seq_len(interval), size = 1)
systematic_index <- seq(from = random_start, by = interval, length.out = n)
systematic_sample <- frame[systematic_index, ]
c(random_start = random_start, interval = interval,
selected = nrow(systematic_sample))## random_start interval selected
## 9 10 120若 不是整数，应使用分数间隔或适当的系统 PPS 算法，不能简单四舍五入后假装等概率。
5.3 分层抽样
先按地区、年龄或风险层分组，再在每层独立抽样。分层能确保小但重要群体有样本，并在层内同质时提高精度。
- 比例分配：，通常自加权；
- 不等比例/过度抽样：为小群体分配更多样本，分析需用权重；
- Neyman 分配：，把样本更多给规模大且变异大的层；成本不同可进一步调整。
set.seed(1003)
# 演示对较小的“北”层过度抽样。
allocation <- c("北" = 60, "中" = 60, "南" = 60)
frame_by_region <- split(frame, frame$region)
stratified_parts <- lapply(names(allocation), function(h) {
population_h <- frame_by_region[[h]]
chosen <- sample.int(nrow(population_h), allocation[[h]], replace = FALSE)
out <- population_h[chosen, ]
out$N_h <- nrow(population_h)
out$n_h <- allocation[[h]]
out$base_weight <- out$N_h / out$n_h
out
})
stratified_sample <- do.call(rbind, stratified_parts)
row.names(stratified_sample) <- NULL
with(stratified_sample,
unique(data.frame(region, N_h, n_h, base_weight)))5.4 整群与多阶段抽样
整群抽样先抽学校、社区、家庭或诊所，再纳入群内全部或部分个体。它降低旅行和建框成本，但同群个体相似会降低有效样本量。
多阶段例子：按省分层 以人口规模概率抽社区 每社区系统抽家庭 每户随机抽一名成年人。每阶段概率相乘：
以规模成比例概率（PPS）抽取初级单位可减少大小不等群造成的权重变异，但无放回 PPS 的精确入样概率和方差估计应使用专门抽样软件。
set.seed(1004)
clinic_sizes <- sample(45:140, 24, replace = TRUE)
clinic_frame <- data.frame(
clinic = sprintf("C%02d", 1:24),
eligible_patients = clinic_sizes
)
# 等概率抽 6 家诊所，再在每家简单随机抽最多 20 人。
selected_clinics <- clinic_frame[
sample.int(nrow(clinic_frame), 6, replace = FALSE),
]
selected_clinics$within_clinic_n <- pmin(20, selected_clinics$eligible_patients)
selected_clinics$pi_clinic <- 6 / 24
selected_clinics$pi_person_given_clinic <-
selected_clinics$within_clinic_n / selected_clinics$eligible_patients
selected_clinics$overall_pi <-
selected_clinics$pi_clinic * selected_clinics$pi_person_given_clinic
selected_clinics$base_weight <- 1 / selected_clinics$overall_pi
selected_clinics六、非概率抽样：何时可用、不能声称什么
非概率样本中个体入样概率未知，传统抽样误差和总体推广不能仅靠大样本保证。它仍可用于可行性、机制探索、难接触人群、定性研究或内部比较，但必须透明说明限制。
| 方法 | 做法 | 适用情形 | 主要风险 |
|---|---|---|---|
| 便利抽样 | 招募容易接触者 | 试点、流程测试 | 严重自选与覆盖偏倚 |
| 连续入组 | 一段时间纳入所有符合者 | 临床诊断/预后研究 | 机构与就诊选择；需记录漏纳 |
| 配额抽样 | 按已知特征填满配额 | 快速市场/意见调查 | 配额内仍非随机，未测因素不平衡 |
| 有目的抽样 | 选取信息丰富、最大差异或关键案例 | 定性研究、实施研究 | 不以统计代表性为目标 |
| 滚雪球抽样 | 参与者推荐参与者 | 隐匿或难接触人群 | 网络同质性、种子依赖 |
| 受访者驱动抽样（RDS） | 带限额的同伴招募并记录网络规模 | 某些难接触人群 | 依赖网络、招募与报告假设；估计敏感 |
| 志愿网络面板 | 在线邀请自愿者 | 快速重复测量 | 数字鸿沟、职业答题者、自选 |
“样本在人口学边际上看起来相似”不等于所有与结局有关的选择因素都已平衡。后分层和倾向加权可能改善已测变量差异，无法自动修复未测选择或完全没有覆盖概率的人群。
七、招募、非应答与留存
7.1 招募方案的必要元素
- 筛选路径：谁在何时依据什么资料判断资格；
- 接触方式：信件、电话、现场或电子邀请，以及次数、间隔和时段；
- 统一材料：不同语言、无障碍格式和健康素养水平；
- 同意流程：能力评估、翻译、代理同意、撤回与再次同意；
- 补偿原则：补偿时间与成本，避免对脆弱人群造成不当影响；
- 隐私保护：最少披露敏感主题，使用批准渠道，不在语音留言泄露诊断；
- 拒绝与失联代码：区分无资格、无法联系、拒绝、语言障碍和其他原因；
- 公平监测：按预设群体查看覆盖、邀请、同意和完成率，不在结果已知后任意调整。
7.2 画出参与者流程
recruitment <- data.frame(
stage = c("抽样框记录", "抽中", "确认符合资格", "同意参加",
"完成基线", "完成 12 月随访", "进入主要分析"),
n = c(5200, 900, 760, 612, 598, 521, 509)
)
recruitment$proportion_from_previous_stage <-
c(NA, recruitment$n[-1] / recruitment$n[-nrow(recruitment)])
recruitment$proportion_of_sampled <-
c(NA, recruitment$n[-1] / recruitment$n[2])
recruitment分母必须与报告术语匹配：联系率、合作率、应答率和留存率不是同一指标。调查项目可采用 AAPOR 等标准定义；试验按 CONSORT 流程图报告筛选、随机、随访与分析。
7.3 降低非应答，而不是只在分析时补救
- 让邀请来自可信组织并清楚解释价值；
- 缩短不必要问卷，提供多语言和多模式选择；
- 在不同星期和时段重复联系，但遵守停止联系要求；
- 使用合适、预先批准的补偿；
- 记录每次联系和最终状态；
- 用抽样框变量比较应答者与非应答者；
- 预先规划非应答权重、校准和敏感性分析。
7.4 权重的构成
常见最终权重可写为：
- 基础权重反映抽样概率；
- 非应答调整在合理的同质调整单元或应答模型内补偿；
- 校准使加权样本与可信总体边际一致；
- 极端权重可截尾以改善方差，但会引入偏倚，规则和敏感性分析应预设。
加权、分层和聚类必须同时进入方差估计。把权重交给普通
lm() 或只复制高权重记录，并不能得到正确的设计型标准误。
7.5 分层样本的加权患病率示例
下面创建一个有限总体，故意对三个地区各抽相同人数。简单样本均值会把三个地区各算三分之一；设计权重恢复各地区在总体中的比例。
set.seed(1005)
population <- data.frame(
id = 1:6000,
region = rep(c("北", "中", "南"), times = c(1200, 3000, 1800))
)
region_risk <- c("北" = 0.08, "中" = 0.15, "南" = 0.24)
population$outcome <- rbinom(
nrow(population), 1, prob = region_risk[population$region]
)
sample_parts <- lapply(split(population, population$region), function(d) {
d[sample.int(nrow(d), 180), ]
})
survey_sample <- do.call(rbind, sample_parts)
row.names(survey_sample) <- NULL
Nh <- table(population$region)
nh <- table(survey_sample$region)
survey_sample$weight <-
as.numeric(Nh[survey_sample$region] / nh[survey_sample$region])
unweighted <- mean(survey_sample$outcome)
weighted <- with(survey_sample, sum(weight * outcome) / sum(weight))
truth <- mean(population$outcome)
c(unweighted_sample = unweighted,
design_weighted = weighted,
finite_population_truth = truth)## unweighted_sample design_weighted finite_population_truth
## 0.1389 0.1422 0.1635可在仅用于教学的 SRS 近似下计算权重有效样本量：
with(survey_sample, {
c(actual_n = length(weight),
weight_effective_n = sum(weight)^2 / sum(weight^2),
min_weight = min(weight),
max_weight = max(weight))
})## actual_n weight_effective_n min_weight max_weight
## 540.000 473.684 6.667 16.667这不是完整的复杂抽样方差。正式分析应使用能表示 strata、cluster、有限总体校正和权重的调查分析软件，并明确单单位层与重复权重的处理。
八、样本量与精度规划
8.1 样本量不是单一公式的输出
样本量规划需要同时说明：
- 主要 estimand、检验方向和显著性水平；
- 具有决策意义的最小效应或目标精度；
- 基线风险、标准差、组内相关或事件率的依据与不确定性；
- 分配比例、有限总体、聚类、重复测量和权重变异；
- 失访、拒绝、无资格、交叉与缺失；
- 多个主要终点、期中分析或多重比较；
- 实际可用群数、招募速度、预算和伦理负担。
最好对乐观、中间、保守场景做敏感性表，而不是报告一个虚假精确的整数。
8.2 估计单个比例
在 SRS、大样本正态近似下，为使双侧 置信区间半宽约为 ：
若总体有限且无放回：
再考虑设计效应 和预期有效应答率 ：
若没有可信的 ，取 给出最大方差，但仍应展示其他合理情景。
n_prevalence <- function(p = 0.5, margin = 0.05, confidence = 0.95,
population_size = Inf, design_effect = 1,
usable_response = 1) {
stopifnot(length(p) == 1L, is.finite(p), p > 0, p < 1,
length(margin) == 1L, is.finite(margin), margin > 0,
length(confidence) == 1L, is.finite(confidence),
confidence > 0, confidence < 1,
length(population_size) == 1L,
population_size == Inf ||
(is.finite(population_size) && population_size >= 1 &&
population_size == floor(population_size)),
length(design_effect) == 1L, is.finite(design_effect),
design_effect > 0,
length(usable_response) == 1L, is.finite(usable_response),
usable_response > 0, usable_response <= 1)
z <- qnorm(1 - (1 - confidence) / 2)
n0 <- z^2 * p * (1 - p) / margin^2
n_fpc <- if (is.finite(population_size)) {
population_size * n0 / (population_size + n0 - 1)
} else {
n0
}
required_invitations <- ceiling(n_fpc * design_effect / usable_response)
data.frame(
srs_required_complete = ceiling(n_fpc),
required_invitations = required_invitations,
exceeds_sampling_frame = is.finite(population_size) &&
required_invitations > population_size,
assumptions = sprintf("p=%.2f, d=%.3f, DEFF=%.2f, usable=%.2f",
p, margin, design_effect, usable_response)
)
}
n_prevalence(p = 0.20, margin = 0.03,
population_size = 10000,
design_effect = 1.5, usable_response = 0.75)这里的 usable_response
应包含预期的无资格、拒绝和无法使用记录，且不能把一个阶段的 80%
错当作总体 80%。若资格 90%、同意 70%、完成 90%，总比例是
。分层等设计有时可使
，因此函数接受任意正设计效应；若
exceeds_sampling_frame 为
TRUE，说明当前精度、应答与设计假设要求邀请的人数超过可用抽样框，不能靠抽取不存在的单位解决，应重新评估精度、设计、覆盖或实施方案。
8.3 比较两个独立比例
对等分配的近似样本量常由两比例正态近似得到。下面函数还允许实验组与对照组样本比 。 应来自临床/公共卫生最小重要差异，而不是直接采用小型先导研究的乐观点估计。
n_two_proportions <- function(p0, p1, allocation_ratio = 1,
alpha = 0.05, power = 0.80) {
stopifnot(p0 > 0, p0 < 1, p1 > 0, p1 < 1,
allocation_ratio > 0, alpha > 0, alpha < 1,
power > 0, power < 1, p0 != p1)
k <- allocation_ratio
p_bar <- (p0 + k * p1) / (1 + k)
z_alpha <- qnorm(1 - alpha / 2)
z_power <- qnorm(power)
null_variance_factor <- p_bar * (1 - p_bar) * (1 + 1 / k)
alt_variance_factor <- p0 * (1 - p0) + p1 * (1 - p1) / k
n0 <- ((z_alpha * sqrt(null_variance_factor) +
z_power * sqrt(alt_variance_factor)) / abs(p1 - p0))^2
n1 <- k * n0
data.frame(control = ceiling(n0), intervention = ceiling(n1),
total = ceiling(n0) + ceiling(n1))
}
n_two_proportions(p0 = 0.30, p1 = 0.22,
allocation_ratio = 1, power = 0.90)对基线风险 30%、希望检出绝对下降 8 个百分点的试验，函数给出每组需要的可分析个体数。随后应按聚类、失访和不依从对真正目标效应的影响调整，而不是机械加 10%。
8.4 比较两个均值
在等方差、等分配、独立观察的近似下，每组：
n_two_means <- function(sd, difference, alpha = 0.05, power = 0.80) {
stopifnot(sd > 0, difference != 0, alpha > 0, alpha < 1,
power > 0, power < 1)
z_alpha <- qnorm(1 - alpha / 2)
z_power <- qnorm(power)
per_group <- 2 * (z_alpha + z_power)^2 * sd^2 / difference^2
ceiling(per_group)
}
c(per_group = n_two_means(sd = 12, difference = 5, power = 0.90),
standardized_difference = 5 / 12)## per_group standardized_difference
## 122.0000 0.41678.5 病例对照研究
给定对照组暴露比例 和期望检出的优势比 ，可换算病例组预期暴露比例：
再使用两独立比例公式。对照:病例超过约 4:1 后，新增对照的边际效率通常很小；具体仍取决于成本、匹配和分析。
n_case_control <- function(control_exposure, odds_ratio,
controls_per_case = 1,
alpha = 0.05, power = 0.80) {
p0 <- control_exposure
p1 <- odds_ratio * p0 / (1 - p0 + odds_ratio * p0)
# n1/n0 在通用函数中；这里 1=病例，0=对照。
result <- n_two_proportions(
p0 = p0, p1 = p1,
allocation_ratio = 1 / controls_per_case,
alpha = alpha, power = power
)
names(result)[1:2] <- c("controls", "cases")
cbind(result, assumed_case_exposure = round(p1, 3))
}
n_case_control(control_exposure = 0.20, odds_ratio = 1.75,
controls_per_case = 2, power = 0.90)这是假定独立、未匹配、无测量误差的近似。匹配对设计的影响取决于病例-对照对内暴露不一致概率，不能用这个函数直接声称足够把握度。
8.6 聚类设计效应
若每群平均 人、组内相关系数 （ICC）近似相同：
群大小不等时，一个常用近似为：
其中 是群大小变异系数。
cluster_design_effect <- function(mean_cluster_size, icc,
cluster_size_cv = 0) {
stopifnot(mean_cluster_size >= 1, icc >= 0, icc < 1,
cluster_size_cv >= 0)
1 + (((1 + cluster_size_cv^2) * mean_cluster_size) - 1) * icc
}
deff_equal <- cluster_design_effect(30, icc = 0.03)
deff_unequal <- cluster_design_effect(30, icc = 0.03,
cluster_size_cv = 0.50)
c(equal_cluster_sizes = deff_equal,
unequal_cluster_sizes = deff_unequal,
individual_equivalent_of_600_people = 600 / deff_unequal)## equal_cluster_sizes unequal_cluster_sizes
## 1.870 2.095
## individual_equivalent_of_600_people
## 286.396整群试验不能只把个体样本量乘 DEFF 后随意决定群数。自由度、基线群数不平衡、干预层次和可实现的最少群数都很关键；很少的群需要小样本修正，功效主要受群数约束。
8.7 生存结局的事件数思维
在比例危险假设下、两组分配比例为 与 时，检出危险比（hazard ratio, ）所需事件数的常见近似：
required_events <- function(hazard_ratio, allocation_fraction = 0.5,
alpha = 0.05, power = 0.80) {
stopifnot(hazard_ratio > 0, hazard_ratio != 1,
allocation_fraction > 0, allocation_fraction < 1)
z_alpha <- qnorm(1 - alpha / 2)
z_power <- qnorm(power)
ceiling((z_alpha + z_power)^2 /
(allocation_fraction * (1 - allocation_fraction) *
log(hazard_ratio)^2))
}
required_events(hazard_ratio = 0.75, power = 0.90)## [1] 508事件数需再结合累积入组、基线风险、竞争事件、随访期和失访转成总人数。若比例风险不成立或目标是固定时点风险差/限制平均生存时间，应按相应 estimand 重新规划。
8.8 用敏感性表代替单点假设
scenarios <- expand.grid(
prevalence = c(0.10, 0.20, 0.30),
response = c(0.60, 0.75, 0.90),
design_effect = c(1.0, 1.5)
)
scenarios[["required_invitations"]] <- mapply(
function(p, r, d) {
n_prevalence(p = p, margin = 0.03,
population_size = 10000,
design_effect = d,
usable_response = r)[["required_invitations"]]
},
scenarios[["prevalence"]],
scenarios[["response"]],
scenarios[["design_effect"]]
)
scenarios[with(scenarios,
order(design_effect, prevalence, response)), ]九、偏倚、混杂与因果结构
9.1 用选择图思考，而不是列清单
偏倚是估计系统性偏离目标量，不等于随机误差。常见来源：
- 选择偏倚：进入、留在或进入分析的机制同时与暴露和结局有关；
- 信息偏倚：暴露、结局或协变量误分类/测量误差；
- 混杂：暴露组与对照组在共同原因上不可比；
- 时间相关偏倚：不死时间、时间变化混杂、日历时间或检测机会差异；
- 模型/分析偏倚：函数形式错误、数据驱动删变量、多重选择后只报告显著结果。
9.2 DAG：决定调整什么
考虑 为吸烟， 为职业粉尘， 为肺病， 为炎症中介， 为因 或 影响的入院选择：
nodes <- data.frame(
# 图内使用变量代号，避免不同操作系统缺少中文绘图字体；正文解释含义。
name = c("C", "E", "M", "Y", "S"),
x = c(1, 2, 3, 4, 3),
y = c(2, 3, 3, 2, 1)
)
plot(nodes$x, nodes$y, type = "n", axes = FALSE,
xlab = "", ylab = "", xlim = c(0.5, 4.5), ylim = c(0.6, 3.4))
edges <- rbind(
c(1, 2), c(1, 4), c(2, 3), c(3, 4), c(2, 5), c(4, 5)
)
for (i in seq_len(nrow(edges))) {
from <- edges[i, 1]
to <- edges[i, 2]
arrows(nodes$x[from], nodes$y[from], nodes$x[to], nodes$y[to],
length = 0.09, col = "#0b6b66", lwd = 1.7)
}
points(nodes$x, nodes$y, pch = 21, cex = 5.2,
bg = "#e8f5f1", col = "#17365d", lwd = 1.5)
text(nodes$x, nodes$y, labels = nodes$name, cex = 0.82)一个教学用因果图：C 是混杂因素，M 是中介，S 是碰撞点/选择变量。
- 估计粉尘的总效应时，需阻断后门路径 ，所以考虑调整 ；
- 不应为总效应常规调整中介 ；
- 限制在住院者或调整 可能打开 的碰撞路径；
- DAG 编码的是学科知识和时间顺序，数据不能单独告诉你正确图。
十、伦理、公平与数据治理
10.1 基本原则
- 社会价值与科学有效性：无效设计让参与者承担无意义负担，本身是伦理问题；
- 风险最小化与比例性：只采集回答问题所需数据和样本；
- 尊重自主：清楚、可理解、可撤回的同意，不夸大直接受益；
- 公平选择：纳入与排除应由科学和安全理由支持，而非便利；
- 独立审查：在招募/数据访问前取得适当伦理与机构批准；
- 持续监督：不良事件、方案偏离、隐私事件和停止规则；
- 结果回馈：预先决定个体偶然发现与总体结果如何、何时返回。
十一、从研究想法到完整方案
11.1 方案开发的十二步
- 说明决策和知识缺口：谁会用结果做什么；
- 综合现有证据：系统地检索，避免重复无价值研究；
- 与患者、社区和执行者共同设计：确认结局和负担是否重要；
- 定义 PECO/PICO 与 estimand：包括时间零点和干预后事件；
- 画因果结构与数据生成流程：明确混杂、选择、测量机会；
- 选择设计和比较组：写明为什么优于现实替代方案；
- 定义人群与抽样/招募：框、概率、备用样本或不替补规则、非应答和权重；
- 操作化变量：来源、工具、时间窗、单位、盲法和质量控制；
- 规划精度/功效和可行性：敏感性场景、群数、事件数、招募速度；
- 预写统计分析计划：主要模型、缺失、诊断和敏感性分析；
- 完成伦理、治理和数据管理：同意、权限、保留、共享与结果回馈；
- 注册、试点并冻结版本：记录版本、日期、责任人和偏离处理。
11.2 研究方案模板
可复制以下骨架：
标题与方案版本：
研究团队、职责与利益冲突：
背景与决策需求：
主要/次要目标与假设：
PECO/PICO(T)：
主要 estimand：人群、策略、结局、汇总、干预后事件
研究设计与理由：
场景、来源人群和研究时间：
纳入/排除标准与共同时间零点：
抽样框、抽样阶段、入样概率与预设备用样本/不替补规则：
招募、同意、补偿和留存：
暴露/干预、对照和防污染措施：
结局与协变量：来源、时间窗、效度、盲法
样本量：公式/模拟、假设来源、情景、膨胀
数据流程：采集、验证、去重、链接、质控
统计分析计划摘要：
伦理、公平、隐私和社区治理：
安全监测与停止规则（如适用）：
注册、传播、数据/代码共享与结果回馈：
进度、预算、可行性指标与风险缓解：十二、统计分析计划（SAP）
SAP 应在查看分组结局或主要关联之前定稿并加时间戳。它比方案统计部分更具体，使另一位分析师可以重现决策。
12.1 SAP 最低内容
- 数据版本、分析软件与可复现环境；
- 人群集：全部入组、ITT、安全性、符合方案等；
- 每个 estimand 和对应的主要效应量/置信区间；
- 暴露、结局、时间尺度、删失、竞争事件和协变量编码；
- 描述性表格与流程图，不用基线显著性检验决定调整；
- 主要模型、链接函数、方差方法、分层/聚类/权重和匹配；
- 非线性、交互与比例风险等假设的检查和替代方案；
- 缺失数据的主要策略及其假设；
- 多重主要终点、重复观察和期中分析的错误率控制；
- 预设亚组与效应修饰，以交互和不确定性解释；
- 敏感性分析、负对照、定量偏倚分析；
- 偏离方案的记录和探索性分析标签。
12.2 缺失数据不是一种方法名称
先区分变量未测、失访、行政删失、结构性不适用与数据链接失败。完整病例分析有效需要具体条件；“缺失比例低”并不能保证无偏。多重插补模型应包含分析变量、与缺失有关变量及设计信息，并与 estimand 和实质模型兼容。对可能非随机缺失，应做模式混合、选择模型或界值情景等敏感性分析。
12.3 一个可复现的模拟队列分析
这个例子展示如何先定义数据生成和目标量，再估计粗关联与调整关联。它用于教学，不代表任意观察队列只需一个 logistic 回归就能得出因果结论。
set.seed(1006)
n_cohort <- 1500
cohort <- data.frame(
age = round(runif(n_cohort, 30, 75)),
smoker = rbinom(n_cohort, 1, 0.28)
)
# 年龄和吸烟影响暴露；年龄、吸烟、暴露共同影响结局。
cohort$exposed <- rbinom(
n_cohort, 1,
plogis(-2.0 + 0.018 * cohort$age + 0.85 * cohort$smoker)
)
cohort$outcome <- rbinom(
n_cohort, 1,
plogis(-4.2 + 0.035 * cohort$age +
0.70 * cohort$smoker + 0.65 * cohort$exposed)
)
with(cohort, table(exposed, outcome))## outcome
## exposed 0 1
## 0 919 116
## 1 363 102crude_model <- glm(outcome ~ exposed, data = cohort,
family = binomial())
adjusted_model <- glm(outcome ~ exposed + age + smoker, data = cohort,
family = binomial())
extract_or <- function(model, term) {
estimate <- coef(model)[term]
standard_error <- sqrt(diag(vcov(model)))[term]
c(OR = exp(estimate),
lower_95 = exp(estimate - qnorm(0.975) * standard_error),
upper_95 = exp(estimate + qnorm(0.975) * standard_error))
}
rbind(
crude = extract_or(crude_model, "exposed"),
adjusted = extract_or(adjusted_model, "exposed")
)## OR.exposed lower_95.exposed upper_95.exposed
## crude 2.226 1.662 2.982
## adjusted 1.703 1.253 2.315逻辑回归系数是条件优势比；结局不罕见时不应称为风险比。若 estimand 是边际风险差，可从已拟合模型对每个人分别设 和 后标准化：
data_exposed <- transform(cohort, exposed = 1)
data_unexposed <- transform(cohort, exposed = 0)
risk_if_exposed <- mean(predict(adjusted_model,
newdata = data_exposed,
type = "response"))
risk_if_unexposed <- mean(predict(adjusted_model,
newdata = data_unexposed,
type = "response"))
c(risk_if_exposed = risk_if_exposed,
risk_if_unexposed = risk_if_unexposed,
standardized_risk_difference = risk_if_exposed - risk_if_unexposed,
standardized_risk_ratio = risk_if_exposed / risk_if_unexposed)## risk_if_exposed risk_if_unexposed standardized_risk_difference
## 0.18791 0.12212 0.06578
## standardized_risk_ratio
## 1.53868这个点估计仍依赖无未测混杂、一致性、正值性和模型正确等假设；正式分析还需适当置信区间（例如 bootstrap 或影响函数方法）及敏感性分析。
十三、质量保证、开放科学与报告
13.1 试点与质控
- 用真实流程而非只在研究团队电脑上试点；
- 验证资格、随机化/抽样、同意、随访和紧急升级路径；
- 设定范围、逻辑、一致性和重复记录检查；
- 监测按场点/群体的入组、缺失、协议偏离和结局判定；
- 对人工抽取或判读做培训、盲法复核和一致性评估；
- 将数据修订记录为可追溯查询，不直接覆盖原始值；
- 先冻结原始数据，再由脚本创建分析数据集。
十四、三个完整设计案例
14.1 案例 A：估计社区未诊断高血压患病率
问题：2026 年某城市 18 岁以上常住居民中，按标准化测量定义的高血压患病率是多少？
- 设计：分层两阶段横断面调查；按区域与贫困程度分层，抽社区后抽家庭，再户内随机一人；
- 抽样框：更新后的地址/家庭框，审计集体住所和无固定地址居民的覆盖；
- 测量：验证设备，静坐后重复血压，记录药物；
- 样本量：按目标半宽、预期患病率、DEFF 和总可用应答率；
- 分析：阶段权重 非应答调整 年龄性别校准，使用设计型方差；
- 偏倚：未覆盖、拒访、白大衣效应；报告测量与非应答敏感性；
- 伦理：异常高值安全转介，不承诺临床诊断。
十六、练习题
十七、练习答案
展开参考答案
答案 2
可按地区和城乡分层，以规模概率抽学校，再在校内从完整学生名单简单随机/系统抽学生。总体入样概率是学校概率乘校内概率，基础权重取倒数，再做非应答调整与可信学生总数校准。偏倚包括失学/缺勤学生未覆盖、学校拒绝、学生自报误分类、家长同意造成选择，以及不同学校应答差异。
答案 4
为阻断 的后门路径，应考虑调整基线共同原因 。 位于目标因果路径上；估计总效应时调整它会阻断部分效应，并可能引入中介-结局未测混杂导致的偏倚。若目标是直接效应，需要重新定义 estimand 和更强识别条件。
答案 5
“6 个月仍用药”要求参与者先存活并被观察到 6 个月，但随访却从首次处方开始，形成不死时间和用未来信息分类。可在基线随机/模拟分配策略并设宽限期，用克隆-删失-加权等适当方法；或在 6 个月做 landmark 分析，只对届时存活且符合资格者估计条件效应，明确改变后的目标人群。
答案 6
不能。大样本只降低随机误差；自愿参加可能与未测的症状、数字接入、求助行为等有关。需比较抽样框/行政辅助变量、说明覆盖和邀请机制、评估不同招募模式，使用校准或选择模型，并对未测选择做情景/界值分析。结论应限定于假设可支持的范围。
十八、术语表
| 中文 | English | 简明定义 |
|---|---|---|
| 目标人群 | Target population | 希望结论适用的人群 |
| 来源人群 | Source population | 实际产生参与者/病例的人群 |
| 抽样框 | Sampling frame | 可操作的抽样单位列表或机制 |
| 入样概率 | Inclusion probability | 某单位通过全部阶段进入样本的概率 |
| 设计权重 | Design/base weight | 入样概率的倒数 |
| 有限总体校正 | Finite population correction | 无放回抽取较大比例总体时的方差修正 |
| 设计效应 | Design effect, DEFF | 实际设计方差与同样本量 SRS 方差之比 |
| 组内相关 | Intracluster correlation, ICC | 同群观察相似程度 |
| 目标效应 | Estimand | 研究要估计的精确定义量 |
| 时间零点 | Time zero | 资格、策略分配与随访同时对齐的起点 |
| 目标试验 | Target trial | 希望观察数据模拟的理想随机试验方案 |
| 选择偏倚 | Selection bias | 选择机制使比较偏离目标关系 |
| 信息偏倚 | Information bias | 测量误差或误分类造成系统性偏离 |
| 混杂 | Confounding | 共同原因造成暴露组不可比 |
| 碰撞点 | Collider | 接收两个变量箭头的共同结果；条件化可开路径 |
| 中介 | Mediator | 位于暴露到结局因果路径上的变量 |
| 正值性 | Positivity | 每类协变量下各策略都有非零可能 |
| 意向治疗 | Intention-to-treat | 按随机分配策略比较，不按实际依从重分组 |
| 非应答调整 | Nonresponse adjustment | 利用辅助信息修正不同应答概率 |
| 校准 | Calibration | 使加权样本边际匹配可信总体总量 |
| 统计分析计划 | Statistical analysis plan, SAP | 在结果揭示前规定分析细节的文件 |
十九、权威资源与延伸阅读
19.1 研究设计与因果推断
- Rothman KJ, Greenland S, Lash TL. Modern Epidemiology. Wolters Kluwer.
- Szklo M, Nieto FJ. Epidemiology: Beyond the Basics. Jones & Bartlett Learning.
- Hernán MA, Robins JM. Causal Inference: What If（作者免费提供在线版）。
- U.S. CDC. Designing and Conducting Analytic Studies in the Field。
- World Health Organization. A Practical Guide for Health Researchers。
19.2 伦理、试验与方案
- World Medical Association. 2024 Declaration of Helsinki（现行官方版本）。
- Council for International Organizations of Medical Sciences. International Ethical Guidelines for Health-related Research Involving Humans。
- ICH. E6(R3) Good Clinical Practice。
- CONSORT–SPIRIT. Published Statements（随机试验报告使用 CONSORT 2025，方案使用 SPIRIT 2025）。
19.3 观察性、诊断与证据综合报告
- STROBE Initiative. STROBE Statement（队列、病例对照和横断面研究报告；不是设计质量评分工具）。
- RECORD. Reporting of studies Conducted using Observational Routinely-collected health Data（常规数据观察研究）。
- EQUATOR Network. Reporting Guidelines（按研究类型检索报告规范）。
- PRISMA. PRISMA Statement（系统综述）。
- STARD. STARD 2015（诊断准确性研究）。
19.4 调查抽样与应答
- United Nations. Designing Household Survey Samples: Practical Guidelines。
- American Association for Public Opinion Research. Standard Definitions（调查处置代码与应答率）。
- Lumley T. Complex Surveys: A Guide to Analysis Using R. Wiley.
建议阅读顺序：先用本教程把问题、目标效应、设计和抽样连成一条线；再按自己的研究类型查阅相应方法教材、伦理规范和报告清单。具体项目应同时吸收主题专家、统计学家、数据管理人员以及受影响患者或社区的意见。